Нашел интересную заметку благодаря репосту коллеги.
Автор: Irina Proekt. Поддержите оригинальный пост лайком и/или поучаствуйте в дискуссии: линк.
"#иммунология_и_жизнь
Захотелось написать несколько слов о том, как современные геномные исследования могут пролить свет на редкие, но крайне тяжёлые заболевания, вызванные мутацией одного гена и изменить жизнь пациентов с этими заболеваниями. (Как всегда, простите за путаницу с русской научной терминологией).
Несколько недель назад я сходила на семинар Майкла Ленардо и не пожалела об этом. Майкл Ленардо – исследователь из NIH (национальный институт здравоохранения), который изучает редкие болезни иммунной системы вызванные наследственными генетическими дефектами – то есть мутациями в генах, отвечающих за правильное развитие и работу имунной системы. Такие пациенты – это, в основном, дети с иммунодефицитом, аутоимунными и воспалительными заболеваниями, и прочими непонятными и крайне неприятными наборами симптомов. Такие случаи зачастую повергают обычных врачей, и даже специалистов, в ступор и не поддаются обычным вариантам лечения. Рано или поздно, большинство таких пациентов добираются до большого научного центра, типа NIH, где врачи работают бок о бок с учёными, пытаясь разобраться в патологии болезни и разработать стратегию лечения (в лучшем случае) или облегчения симптомов (в худшем).
Как это всё происходит? Сначала, пациент и его семья дают согласие на участие в исследованиях и предоставляют образцы днк (обычно для экзомного секвенирования). Эти образцы сравнивают друг с другом и с геномом здоровой контрольной группы с помощью весьма нетривиальной биоинформатики, чтобы понять – еслть ли в геноме пациента мутации или дефекты, которые достались по наследству (или возникли de novo). Тут чем больше родственников, тем лучше – а ещё лучше, если таких семей несколько и можно сравнивать варианты возникшие внутри отдельных семей друг с другом. Это помогает выделить из генетического шума мутации, которые возможно и дают клиническую картину.
Геном и его вариации штука тонкая, и, простите, гетерогенная – а значит обычно секвенирвоание не даёт однозначного ответа, и возможно появляется несколько генов-кандидатов. Тогда проект переходит в стадию фундаментальных исследований. Можно ли сузить круг подозреваемых, опираясь на то, что мы уже знаем о биологии процессов, в которых они задействованы? Например, группа Ленардо собирала данные о пациентах с синдромом первичного иммунодефицита и аутоимунными проявлениями, которые не подпадали под общепринятую классификацию. Эти семьи заносили в базу данных, и что дальше было делать – непонятно. Когда непонятно, биологи начинают секвенировать всё, что движется. Так вот, у некоторых пациентов из этой сборной солянки нашли мутации в гене LRBA, который особо до этого в связях, порочащих его не был замечен. А у других – нашли мутации в гене CTLA4, который очень даже был замечен, поскольку кодирует белок, регулирующий активацию Т-клеток. То есть, если есть проблемы с CTLA4 – Т-клетки превращаются в машину без тормоза, начинают атаковать органы, провоцировать воспаление и много других неприятных вещей.
Так вот, группа Ленардо заметила, что Т клетки пациентов с мутацией в LRBA выглядели подозрительно похоже на клетки пациентов с мутациями в CTLA4, а именно – на их поверхности почти не было тормоза “CTLA4”. И тут учёные схватились за мышей и за пипетки, и выяснили, что если в Т-клетках нет LRBA, то CTLA4 вместо того, чтобы отправляться на поверхность служить там регулировщиком, застревает в лисозоме (это такой центр по переработке клеточного вторсырья) и переваривается там. Молодцы учёные, тут бы уже статью написать и дело сделано – но они задумались о пациентах. Дело в том, что уже несколько лет на рынке существует лекарство Abatacept, которое как раз являестя синтетической молекулой CTLA4 и было придумано для борьбы с ревматозным артритом.
Автор: Irina Proekt. Поддержите оригинальный пост лайком и/или поучаствуйте в дискуссии: линк.
"#иммунология_и_жизнь
Захотелось написать несколько слов о том, как современные геномные исследования могут пролить свет на редкие, но крайне тяжёлые заболевания, вызванные мутацией одного гена и изменить жизнь пациентов с этими заболеваниями. (Как всегда, простите за путаницу с русской научной терминологией).
Несколько недель назад я сходила на семинар Майкла Ленардо и не пожалела об этом. Майкл Ленардо – исследователь из NIH (национальный институт здравоохранения), который изучает редкие болезни иммунной системы вызванные наследственными генетическими дефектами – то есть мутациями в генах, отвечающих за правильное развитие и работу имунной системы. Такие пациенты – это, в основном, дети с иммунодефицитом, аутоимунными и воспалительными заболеваниями, и прочими непонятными и крайне неприятными наборами симптомов. Такие случаи зачастую повергают обычных врачей, и даже специалистов, в ступор и не поддаются обычным вариантам лечения. Рано или поздно, большинство таких пациентов добираются до большого научного центра, типа NIH, где врачи работают бок о бок с учёными, пытаясь разобраться в патологии болезни и разработать стратегию лечения (в лучшем случае) или облегчения симптомов (в худшем).
Как это всё происходит? Сначала, пациент и его семья дают согласие на участие в исследованиях и предоставляют образцы днк (обычно для экзомного секвенирования). Эти образцы сравнивают друг с другом и с геномом здоровой контрольной группы с помощью весьма нетривиальной биоинформатики, чтобы понять – еслть ли в геноме пациента мутации или дефекты, которые достались по наследству (или возникли de novo). Тут чем больше родственников, тем лучше – а ещё лучше, если таких семей несколько и можно сравнивать варианты возникшие внутри отдельных семей друг с другом. Это помогает выделить из генетического шума мутации, которые возможно и дают клиническую картину.
Геном и его вариации штука тонкая, и, простите, гетерогенная – а значит обычно секвенирвоание не даёт однозначного ответа, и возможно появляется несколько генов-кандидатов. Тогда проект переходит в стадию фундаментальных исследований. Можно ли сузить круг подозреваемых, опираясь на то, что мы уже знаем о биологии процессов, в которых они задействованы? Например, группа Ленардо собирала данные о пациентах с синдромом первичного иммунодефицита и аутоимунными проявлениями, которые не подпадали под общепринятую классификацию. Эти семьи заносили в базу данных, и что дальше было делать – непонятно. Когда непонятно, биологи начинают секвенировать всё, что движется. Так вот, у некоторых пациентов из этой сборной солянки нашли мутации в гене LRBA, который особо до этого в связях, порочащих его не был замечен. А у других – нашли мутации в гене CTLA4, который очень даже был замечен, поскольку кодирует белок, регулирующий активацию Т-клеток. То есть, если есть проблемы с CTLA4 – Т-клетки превращаются в машину без тормоза, начинают атаковать органы, провоцировать воспаление и много других неприятных вещей.
Так вот, группа Ленардо заметила, что Т клетки пациентов с мутацией в LRBA выглядели подозрительно похоже на клетки пациентов с мутациями в CTLA4, а именно – на их поверхности почти не было тормоза “CTLA4”. И тут учёные схватились за мышей и за пипетки, и выяснили, что если в Т-клетках нет LRBA, то CTLA4 вместо того, чтобы отправляться на поверхность служить там регулировщиком, застревает в лисозоме (это такой центр по переработке клеточного вторсырья) и переваривается там. Молодцы учёные, тут бы уже статью написать и дело сделано – но они задумались о пациентах. Дело в том, что уже несколько лет на рынке существует лекарство Abatacept, которое как раз являестя синтетической молекулой CTLA4 и было придумано для борьбы с ревматозным артритом.