Спінальна м'язова атрофія (СМА) — це рідкісне захворювання, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Пов'язано з порушенням функції гену SMN1.
Генетика цього захворювання незвичайна та пов'язана з функціями двох генів, втрата яких є летальною. Гени SMN1 та SMN2 ідентичні на 99,9 відсотків: функціональною різницею є заміна одного нуклеотиду в сьомому екзомі. В гені SMN1 присутній нуклеотид C, а в SMN2 — нуклеотид T. Це важливо для сплайсингу і призводить до того, що мРНК, експресовані з гену SMN2, не містять в собі інформації з сьомого екзону. Білок з такої мРНК буде менш стабільним і його активність буде знижена. Тому генетичні варіанти, яки призводять до значного зниження чи втрати функції SMN1, будуть призводити до виникнення СМА, попри те, що з гену SMN2 буде експресуватися невелика кількість білку.
Цей білок називається SMN (survival of motor neurons). Він присутній у багатьох клітинах і особливо важливий для функціонування і виживання мотонейронів, зокрема від здатен пов'язуватися з невеликими ядерними рибонуклеопротеїнами (snRNPs) та забезпечувати їх збірку. Саме недостатком цього характеризуються особливості хвороби: загибель мотонейронів та пов'язана з цим атрофія м'язів. Виділяють різні типи СМА, які відрізняються за прогнозом, віком початку симптомів, ураженням груп м'язів. Прочитати про типи можна детальніше на сайті National Organization for Rare Disorders (США).
В наступних публікаціях розберемо сучасні дослідження щодо лікування.
Зображення з публікації "Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond". Пояснення: FL — full lenght, білок з повною послідовністю; SMNΔ7 — білок без інформації з сьомого екзому.
#генетичні_хвороби
Генетика цього захворювання незвичайна та пов'язана з функціями двох генів, втрата яких є летальною. Гени SMN1 та SMN2 ідентичні на 99,9 відсотків: функціональною різницею є заміна одного нуклеотиду в сьомому екзомі. В гені SMN1 присутній нуклеотид C, а в SMN2 — нуклеотид T. Це важливо для сплайсингу і призводить до того, що мРНК, експресовані з гену SMN2, не містять в собі інформації з сьомого екзону. Білок з такої мРНК буде менш стабільним і його активність буде знижена. Тому генетичні варіанти, яки призводять до значного зниження чи втрати функції SMN1, будуть призводити до виникнення СМА, попри те, що з гену SMN2 буде експресуватися невелика кількість білку.
Цей білок називається SMN (survival of motor neurons). Він присутній у багатьох клітинах і особливо важливий для функціонування і виживання мотонейронів, зокрема від здатен пов'язуватися з невеликими ядерними рибонуклеопротеїнами (snRNPs) та забезпечувати їх збірку. Саме недостатком цього характеризуються особливості хвороби: загибель мотонейронів та пов'язана з цим атрофія м'язів. Виділяють різні типи СМА, які відрізняються за прогнозом, віком початку симптомів, ураженням груп м'язів. Прочитати про типи можна детальніше на сайті National Organization for Rare Disorders (США).
В наступних публікаціях розберемо сучасні дослідження щодо лікування.
Зображення з публікації "Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond". Пояснення: FL — full lenght, білок з повною послідовністю; SMNΔ7 — білок без інформації з сьомого екзому.
#генетичні_хвороби
Патологічні зміни та клінічні прояви муковісцидозу.
Джерело: The Calgary Guide to Understanding Disease
#генетичні_хвороби #МВ
Джерело: The Calgary Guide to Understanding Disease
#генетичні_хвороби #МВ
Спінальна м'язова атрофія (СМА), частина друга: лікування. Для кращого розуміння рекомендую попередній допис про СМА: лінк.
Раніше при 5q формі СМА, яка пов'язана із зниженням чи втратою експресії SMN1, існувало лише симптоматичне лікування, проте в попередні роки були cхвалені два препарати, що здатні модифікувати перебіг хвороби.
💉 Nusinersen (комерційна назва: Spinraza) — це перший препарат для лікування СМА, який отримав авторизацію FDA (2016 рік) та EMA (2017 рік). Раніше був відкритий intronic splicing silencer N1 (ISS-N1), фактор, який призводить до сплайсингу сьомого екзону пре-мРНК гену SMN2, через що цей ген сам не може продукувати достатню кількість функціонального білка SMN. Nusinersen є антисенс олігонуклеотидом до ISS-N1, через його блокування сьомий екзон залишається у складі мРНК, яка потім транслюється у повноцінний SMN.
💉 Onasemnogene abeparvovec (комерційна назва: Zolgensma) — це генна терапія, авторизована FDA (2019 рік) та яка розглядається EMA (лінк). Препарат є генетичним вектором, що базується на адено-асоційованому вірусі, і доставляє у клітини копію гена, здатну продукувати функціональний SMN. Цей вектор не є патогенним для людини та має тропізм до нейронів.
Чи є лікування СМА закритим питанням? На жаль, ні. Ефективність препаратів не є стовідсотковою, найбільш ефективні вони при ранньому призначенні. для дітей старше 12 років призначення Nusinersen може мати переваги, ефективність іншого препарату для дітей старше двох років невідома. Перший препарат вимагає введення раз на чотири місяці інтратекально протягом усього життя, обидва препараті мають серйозні побічні ефекти, зокрема у spinraza - нефротоксичність (лінк), у zolgensma - гостре враження печінки (лінк). Ціна spinraza за одну дозу - приблизно $125,000, ціна zolgensma за єдину необхідну дозу - більш за $2,000,000. Проте, це єдине доступне лікування, яке може запобігти розвитку симптомів хвороби.
🖥 Згідно з clinicaltrials.gov, наразі активні 11 досліджень в фазі І та ІІ, тому, можливо, терапевтичних засобів у найближчі роки стане більше. До того ж, ціна на наявну терапію, скоріш за все, знизиться з часом. Проте, можливо, це станеться лише після завершення терміну дії патенту.
Джерела:
1. Olaf A Bodamer Spinal muscular atrophy. UpToDate 2019
http://bit.ly/2rX9Z0X
2. Eric W. Ottesen ISS-N1 makes the First FDA-approved Drug for Spinal Muscular Atrophy. Transl Neurosci. 2017; 8: 1–6
http://bit.ly/2PsQDtI
#генетичні_хвороби
Раніше при 5q формі СМА, яка пов'язана із зниженням чи втратою експресії SMN1, існувало лише симптоматичне лікування, проте в попередні роки були cхвалені два препарати, що здатні модифікувати перебіг хвороби.
💉 Nusinersen (комерційна назва: Spinraza) — це перший препарат для лікування СМА, який отримав авторизацію FDA (2016 рік) та EMA (2017 рік). Раніше був відкритий intronic splicing silencer N1 (ISS-N1), фактор, який призводить до сплайсингу сьомого екзону пре-мРНК гену SMN2, через що цей ген сам не може продукувати достатню кількість функціонального білка SMN. Nusinersen є антисенс олігонуклеотидом до ISS-N1, через його блокування сьомий екзон залишається у складі мРНК, яка потім транслюється у повноцінний SMN.
💉 Onasemnogene abeparvovec (комерційна назва: Zolgensma) — це генна терапія, авторизована FDA (2019 рік) та яка розглядається EMA (лінк). Препарат є генетичним вектором, що базується на адено-асоційованому вірусі, і доставляє у клітини копію гена, здатну продукувати функціональний SMN. Цей вектор не є патогенним для людини та має тропізм до нейронів.
Чи є лікування СМА закритим питанням? На жаль, ні. Ефективність препаратів не є стовідсотковою, найбільш ефективні вони при ранньому призначенні. для дітей старше 12 років призначення Nusinersen може мати переваги, ефективність іншого препарату для дітей старше двох років невідома. Перший препарат вимагає введення раз на чотири місяці інтратекально протягом усього життя, обидва препараті мають серйозні побічні ефекти, зокрема у spinraza - нефротоксичність (лінк), у zolgensma - гостре враження печінки (лінк). Ціна spinraza за одну дозу - приблизно $125,000, ціна zolgensma за єдину необхідну дозу - більш за $2,000,000. Проте, це єдине доступне лікування, яке може запобігти розвитку симптомів хвороби.
🖥 Згідно з clinicaltrials.gov, наразі активні 11 досліджень в фазі І та ІІ, тому, можливо, терапевтичних засобів у найближчі роки стане більше. До того ж, ціна на наявну терапію, скоріш за все, знизиться з часом. Проте, можливо, це станеться лише після завершення терміну дії патенту.
Джерела:
1. Olaf A Bodamer Spinal muscular atrophy. UpToDate 2019
http://bit.ly/2rX9Z0X
2. Eric W. Ottesen ISS-N1 makes the First FDA-approved Drug for Spinal Muscular Atrophy. Transl Neurosci. 2017; 8: 1–6
http://bit.ly/2PsQDtI
#генетичні_хвороби